af Hans Hasselbalch, Thomas Stauffer Larsen

De kroniske myeloproliferative sygdomme omfatter polycythæmia vera (overproduktion af alle 3 celletyper fra knoglemarven – den røde cellerække, den hvide cellerække, blodpladerækken = PV), essentiel trombocytose (primært overproduktion af blodplader = ET), kronisk myeloid leukæmi (primært overproduktion af den hvide cellerække = CML) og primær eller idiopatisk myelofibrose (- øget bindevævsdannelse i knoglemarven (myelofibrose) af ukendt årsag (idiopatisk), som skyldes overproduktion af primært blodplader, men også hvide blodceller) (PMF). Sygdommene har mange kliniske fællesstræk, herunder bl.a. hyppig forekomst af blodpropper (tromboser) og blødninger (hæ­morragier), overgangsformer med udvikling af bindevævsdannelse i knoglemarven (myelofibrose) og i senstadiet ofte overgang i akut leukæmi. Sidstnævnte gælder for CML og PMF, mens leukæmiudvikling sjældent ses ved PV og ET. For alle sygdommes vedkommende er tale om en unormal og accelereret dannelse af knoglemarvens blodceller (røde blodceller, hvide blodceller og blodplader) med baggrund i en erhvervet defekt i den tidlige stamcelle (= klonal myeloproliferation). De sidste år har afdækket nye aspekter vedr. de sygdomsfremkaldende mekanismer (patogenese og patofysiologi) og kliniske facetter ved flere af disse sygdomme, ligesom nye behandlingsprincipper er blevet etableret.

I det følgende gives en beskrivelse af de kroniske myeloproliferative sygdomme PV, ET og PMF med hovedvægten på en gennemgang af patogenese og patofysiologi, klinisk billede, komplikationer og behandling. Sygdommen CML - karakteriseret ved det såkaldte Philadelphiakromosom - vil blive beskrevet andetsted.

Patogenetiske og patofysiologiske aspekter (Sygdomsmekanismer)
For alle sygdommene gælder, at de opstår på grund af en defekt i den tidlige modercelle i knoglemarven (stamcelle). Den tidlige modercelle er selvfornyende og kan føde alle de bloddannende celler (forstadier til dannelse af røde blodceller (erytrocytter), hvide blodceller (granulocytter) og blodplader (trombocytter) ). Defekten i modercellen medfører, at de cellelinjer (erytrocytter, granulocytter og megakaryocytter), der modner op fra den defekte stamcelle har en vækstfordel over de celler, der modner op fra den normale stamcelle. Sygdommens kliniske karakteristika afhænger således af den eller de cellelinjer, som dominerer i knoglemarven - ved PV den røde cellerække og derfor primært for mange røde blodceller, men også overproduktion af hvide blodceller og blodplader, ved ET over­vejende blodplader og ved PMF primært en øget og defekt blodpladeproduktion og øget antal hvide blodceller. Overproduktion af forstadier til blodpladerne (megakaryocytter) er af særlig betydning, idet denne cellelinje anses at være hovedansvarlig for aflejring af bindevæv i knoglemarven. Udover ved PMF kan øget bindevævsdannelse i knoglemarven derfor ses ved de øvrige kroniske myelopro­liferative sygdomme, særligt karakteristisk for PV, som efter mange års forløb ikke sjældent overgår i såkaldt postpolycythæmisk myelofibrose. Bindevævsdannelsen i knoglemarven opstår som følge af frisætning af forskellige vækstfaktorer fra blodpladecellelinjen. Disse vækstfaktorer stimulerer til øget dannelse af bindevæv (fibrogenese) fra de bindevævsdannende celler (fibroblaster) i knoglemar­ven. Andre vækstfaktorer fra samme cellelinje stimulerer til dannelse af nye Blodkar (angiogenese) i knoglemarven.

Andre fælleskarakteristika for de kroniske myeloproliferative sygdomme er, at den unormale cel­levækst i forløbet hos nogle patienter vil accelerere med overgang i en transformationsfase og i slutstadiet udvikling af akut leukæmi. Transformationsfasen er ofte ledsaget af kvalitative ændringer i een eller flere cellelinjer (myelodysplasi), som ved f.eks. PV og ET kan bidrage til udvikling af blodcellemangel (cytopeni i blodet) efter mange år med overproduktion af blodceller (cytose i blodet). Dette ud­viklingsmønster forklarer også den relativt hyppige forekomst af overgangsformer indenfor det kroniske myeloproliferative syndrom samt den undertiden vanskelige afgrænsning overfor det såkaldte myelodysplas­tiske syndrom, som primært fra starten er karakteriseret ved en unormal opmodning af knoglemar­vens celleforstadier og dermed ofte nedsættelse af antallet af celler fra alle 3 cellelinjer – den røde cellerække (”blodmangel” = anæmi), den hvide blodcellerække (leukopeni/granulocytopeni) og blodpladelinjen (= trombocytopeni). Ultimativt vil det kliniske billede ved disse sygdomme i høj grad være bestemt af balancen mellem overproduktion af knoglemarvens celler (= den hyperaktive myeloprolifera­tion) med stort set normal opmodning og graden af defekt opmodning af knoglemavens celler (=myelodysplasi ).

Såvel PV, ET som PMF er som nævnt bl.a. karakteriseret ved en varierende overproduktion af alle 3 cellerækker. Populært sagt er knoglemarven ”overgearet” i sin produktion af celler. Ved alle 3 syg­domme ses altid en øget forekomst af modercellerne til blodpladerne (megakaryocytter) i knoglemar­ven og dermed også oftest et forhøjet blodpladetal. Udover det forhøjede blodpladetal ses ved PV også en øget produktion af røde blodceller og sædvanligvis også en øget mængde hvide blodceller. Ved ET er der primært tale om en overproduktion af blodplader og ved PMF en overproduktion af blodplader og hvide blodceller, som – sammen med den øgede bindevævsdannelse i knoglemarven – er med til at forklare udviklingen af blodmangel (anæmi).

Indtil foråret 2005 var årsagen til sygdommenes opståen (patogenese – sygdomsmekanisme) ukendt. På det tidspunkt beskrev flere forskergrupper uafhængigt af hinanden eet af de største molekylærbiologiske gennembrud indenfor disse sygdomme, idet man påviste, at årsagen til overproduktionen af blodceller er en såkaldt mutation (”fejlkodning”) i et ”energiprotein” i den tidlige modercelle til dannelsen af blodceller. Energiproteinet-Janus kinase 2- JAK2 - er normalt meget fint reguleret og dets energiudladning bestemt af de signaler, som blodcellen får fra sine omgivelser (vækstfaktorer). Mutationen i energiproteinet – JAK2 mutationen – medfører, at blodcellerne har en øget følsomhed for deres vækstfaktorer og derfor dannes i en øget mængde. JAK2 mutationen findes hos stort set alle patienter med PV og hos ca. 50 % af patienter med ET og PMF. Med opdagelsen af JAK2 mutationen er også skabt grundlaget for en helt ny opfattelse af og forståelse for disse sygdommes slægtsskab og dermed også de overgangsformer, som karakteriser dem. Det har således igennem mange år været kendt, at ca. 10-15 % af patienter med PV efter ca. 10-15 år får et aftagende behov for blodtapninger, som skyldes, at knoglemarven efterhånden bliver udtrættet. I denne sygdomsfase ses typisk en øget bindevævsdannelse i knoglemarven (myelofibrose) og samtidig tiltager milten betydeligt i størrelse. I dette sygdomsstadium vil disse patienter således klinisk helt ligne patienter med ”idiopatisk eller primær myelofibrose” men da myelofibrosen er udviklet i forløbet af PV har man kaldt tilstanden ”postpolycythæmisk myelofibrose”.

Identifikationen af JAK2-mutationen hos ca. 50 % af patienter med ”PMF” og ”ET” afspejler måske, at langt flere patienter med såkaldt ”PMF” tidligere har haft PV men ikke i en grad, som har medført at de forhøjede celletal i blodet har givet patienten symptomer, før der udvikles blodmangel på grund af bindevævsdannelsen i knoglemarven og symptomer på grund af den øgede celleomsætning (træthed, vægttab, nattesved, feber) og den forstørrede milt (f.eks miltsmerter). Tilsvarende er de ET-patienter, som er JAK2-positive (ca. 50 %) formentlig de patienter, som senere udvikler PV. Ligeledes har det vist sig, at patienter med PMF i starten af deres sygdom, hvor der kun er forhøjet blodpladetal og måske også let forhøjet antal hvide blodceller uden samtidig blodmangel ofte er blevet fejlagtigt klas­sificeret som ”ET”. 

Med opdagelsen af JAK2 mutationen er skabt det molekylærbiologiske grundlag for at forstå de mangeartede overgangsformer, som findes indenfor denne sygdomsgruppe. En genetisk læsion (JAK2 mutationen) giver anledning til flere kliniske præsentationsformer, som i slutstadiet ofte med­fører knoglemarvssvigt på grund af bindevævsdannelse i knoglemarven.

Klinisk Billede, Forløb og Komplikationer
I forløbet optræder ofte blodpropper og blødninger (trombohæmorragiske komplikationer) med baggrund i bl.a. kvalitative blodpladedefekter. Arten af disse defekter og dermed deres kliniske præsentation – blod­propdannelse eller blødning - kan variere i sygdomsforløbet. Ved overvægt af hypoaktive (”sløve”) blodplader er patienten truet af blødningskomplikation og i andre perioder af blodpropdannelse (trombose) pga. primært overproduktion af hyperaktive (”aggressive”) blodplader.
Sidstnævnte forklarer også, hvorfor blodpropper i meget sjældne tilfælde også kan optræde selv ved blodpladetal indenfor normalområdet. Blodpropper kan bl.a. forekomme i hjerne, hjerte, lunger, mave og som dyb årebetændelse i benene. Sammenklumpning af blodplader i de små kar til finger og tæer kan give anledning til misfarvning (akrocyanose) og sårdannelser. Periodevis smertefuld, brændende rødme især lokaliseret på fødder og hænder (erytromelalgi) er særligt karakteristisk og optræder især hos patienter med ET og PV. Ved PV vil alene de unormale og besværede strømningsforhold pga. den forhøjede hæmatokrit (for mange røde blodceller = ”for tykt blod”) også væsentligt øge risikoen for blodpropdannelse.

Forløbet af sygdommene kan inddeles i en kronisk stabil fase af som regel mange års varighed, en ac­celereret fase af få års varighed med tendens til faldende blodprocent (hos PV patienten aftagende eller helt ophør med tapningsbehov), stigende antal hvide blodceller, og måske aftagende blodpladetal som led i en tiltagende vækst af milten. I den fremskredne sygdomsfase vil der ofte være behov for blod­transfusioner. Fra denne fase vil nogle patienter – især patienter med PMF (ca. 20 %) – udvikle akut leukæmi. Den beskrevne udvikling fra en kronisk fase til akut leukæmi er langt sjældnere for PV og ET, måske primært fordi sygdommene – som PMF - optræder i den ældre aldersgruppe, hvor andre sygdomme afslutter livsforløbet.
Karakteristisk for alle 3 sygdomme ses i forløbet udvikling af forstørret milt (splenomegali) som led i udsæd af moderceller fra knoglemarven, som slår sig ned i f.eks milt og lever – såkaldt extramedul­lær hæmatopoiese (= myeloid metaplasia). Splenomegalien er særlig udtalt hos patienter med PMF og postpolycythæmisk myelofibrose, hvor den kan bidrage betydeligt til især udviklling af blodman­gel (anæmi) og nedsat antal blodplader (trombocytopeni) ved en øget ødelæggelse og ophobning af erytrocytter og trombocytter i den store milt. Sammen med en generelt øget celleomsætning som led i den meget aktive produktion af blodceller i knoglemarven vil den forstørrede milt medføre symptomer på øget celleomsætning (hypermetabolisme) i form af træthed, vægttab, let feber og nat­tesved. Den øgede celleomsætning vil også vise sig som forhøjet urinsyre i blodet (hyperurikæmi) og dermed risiko for urinsurgigt eller nyresten. Den store milt kan desuden give mekanisk ubehag med trykken eller smerte under venstre ribbensbue eller symptomer på miltens tryk på mavesækken “lille mavesæksyndrom”, således at patienten kun kan indtage små, hyppige måltider. På grund af den unormale blodpladefunktion kan opstå blodpropper i milten, som typisk vil optræde som pludseligt indsættende smerter under venstre ribbensbue med udstråling op under skulderbladet. Som led i den øgede produktion af blodceller ses ikke sjældent også forhøjelse af histaminniveauet i blodet (hy­perhistaminæmi) og deraf afledte symptomer i form af bl.a. hudkløe og diare. En øget forekomst af mavesår (ulcus duodeni) har også været relateret til hyperhistaminæmi.

Diagnostik og differentialdiagnostik
Diagnosen PV, ET og PMF mistænkes udfra de ovenfor beskrevne symptomer og kliniske fund. I den differentialdiagnostiske udredning indgår altid en knoglemarvsbiopsiundersøgelse. Vigtige dif­ferentialdiagnoser til PV er forhøjelse af røde blodceller( og dermed hæmatokritværdien) af anden årsag, herunder sekundært til bl.a rygning, kronisk lungelidelse og behandling med vanddrivende medicin. Diagnosen PV stilles definitivt udfra en knoglemarvsbiopsi og supplerende blodprøver med bestemmelse af JAK2 status og niveauet af erytropoietin i blodet. Sidstnævnte er typisk nedsat ved PV. Differentialdiagnosen til ET er oftest infektion, bindevævssygdom eller cancer, som meget ofte er ledsaget af forhøjede blodpladeværdier. Disse sygdomme udelukkes ved samtidig bestemmelse af et ”faseprotein” i blodet – C-reaktivt protein (CRP) samt ved en knoglemarvsbiopsi. . Differentialdiag­nosen til PMF er bindevævsdannelse i knoglemarven som følge af anden sygdom, herunder infektion, bindevævssygdom eller cancer. I mange tilfælde udføres ved alle sygdomme også en bestemmelse af den totale mængde af røde blodceller – en såkaldt erytrocyt-og plasmavolumenbestemmelse – for at opnå så sikker en diagnostisk klassifikation af sygdommene som vel muligt. Det er således af særlig betydning at afgrænse de patienter med ET, som senere vil udvikle PV, da denne patientgruppe har en øget risiko for blodpropper, hvis de ikke tidligt korrekt klassificeres som PV og behandles tilsvar­ende.

Behandling
Fælles behandlingsmål er at nedbringe den øgede celleomsætning og dermed symptomlindring samt nedsætte risikoen for de typiske komplikationer til disse sygdomme - blodpropper, blødninger og aflejringer af celleprodukter (urinsyre) i vævene (især led – urinsur gigt – og nyrer – nyrestensanfald) samt senkomplikationer i form af tiltagende bindevævsdannelse i knoglemarven og udvikling af akut leukæmi. Vigtigt er behandling med allupurinol for at forebygge urinsyreaflejringer i vævene. Ligeledes er det vigtigt til patienter uden dokumenteret øget blødningstendens at behandle med blodpladehæmmende medicin i form af hjertemagnyl (acetylsalicylsyre) for at forebygge blodprop­per.

Polycythæmia vera
For PV er hovedbehandlingen blodtapninger (venesektioner), som sigter mod at holde den såkaldte hæmatokritværdi under 0.42 hos kvinder og under 0.45 hos mænd. I starten blodtappes med få dages mellemrum og herefter ca. én gang hver eller hver anden måned. Ved PV indledes også umiddelbart behandling med lav-dosis acetylsalicylsyre (hjertemagnyl 150 mg) med mindre særlige forhold taler herimod (blødning/mavesår, overfølsomhed overfor stoffet). Ved PV anvendes som cellenedsættende behandling hydroxyurea (kapsler a 500 mg) til ældre og til yngre patienter (< 60 år) anbefales alpha-interferon (ugentlig injektion i underhuden i form af Pegintron eller Pegasys) med henvisning til, at hydrea måske efter mange års behandling kan disponere til knoglemarvssvigt (myelodysplasi) eller udvikling af akut leukæmi. Behandlingsmålet med den medicinske behandling er, at antallet af hvide blodceller (leucocytter) og blodplader (trombocytter) er indenfor normalområdet.

Essentiel trombocytose
Ældre patienter (> 60 år) behandles med hydrea og yngre med alpha-interferon eller anagrelid (Xa­grid). Anagrelid hæmmer kun produktionen af blodplader. Yngre patienter uden symptomgivende trombocytose eller tidligere komplikationer i form af blodpropdannelse/blødning kan observeres uden celleregulerende behandling. Behandling med acetylsalicylsyre anbefales som forebyggende medicin for at undgå sammenklumpning af blodpladerne i blodbanen og dermed en risiko for blod­propper.

Primær (Idiopatisk) Myelofibrose
Ved PMF ses ofte blodmangel (anæmi), der ikke sjældent afspejler mangel på byggesten til dannelsen af røde blodlegemer, herunder jern, folinsyre og vitamin B12. Når det er sikret, at blodmanglen ikke er forklaret af ovenstående kan forsøges tabletbehandling med mandligt kønshormon i form af Tbl. Danocrine (danazol), som er et såkaldt semisyntetisk androgenpræparat. Behandlingen medfører en stigning i blodprocennten hos op til 40 % af patienterne. Tilsvarende kan blodprocenten stabiliseres ved behandling med væksthormon for den røde cellerække (EPO = erytropoietin) eller behandling med thalidomid i lav dosering ( 50 mg) eller analog (Lenalidomid) kombineret med binyrebarkhor­mon ( prednisolon). Prednisolon kan også gives alene, hvis blodmanglen er fremkaldt af antistof­fer overfor de røde blodceller. Hvis blodmanglen vurderes primært at kunne forklares ved en øget ødelæggelse af blodceller i en meget stor ilt kan miltfjernelse blive aktuelt.
Den eneste kurative behandling er knoglemarvstransplantation (KMT), eventuelt i form af såkaldt minitransplantation. Knoglemarvstransplantation bør overvejes til yngre patienter, såfremt sygdom­men udviser særlige ugunstige karakteristika (f.eks kromosomforandringer forbundet med en dårlig prognose).

Perspektiver
Sammenfattende udgør PV, ET og PMF en sygdomsgruppe, hvor der indenfor de senere år er sket enestående landvindinger – såvel terapeutisk som i forståelsen af sygdommenes opståen. Molekylær­biologien vil uden tvivl indenfor de næste år yderligere afdække nye patogenetiske mekanismer og derigennem også bidrage til at beskrive nye ”targets” for målrettet biologisk behandling. Allerede i dag ved vi, at alpha-interferon er i stand til ikke blot at normalisere celletallene i blodet men også hos nogle patienter at reducere mængden af JAK2-muterede celler og dermed bringe patienten i en dyb molekylærbiologisk remission” med kun beskeden restsygdom på det molekylære plan.
Inden for de kommende år vil vi også have de første resultater af igangsatte studier vedr. effekt og sikkerhed af behandling med JAK2-hæmmere i behandlingen af JAK2-positive patienter med PV, ET og PMF. Tilsvarende vil vi få ny viden om placeringen af alpha-interferon i den fremtidige behandling af disse sygdomme og måske også statiners rolle som blodpropforebyggende behandling i tillæg til acetylsalicylsyre (”hjertemagnyl”).

DSKMS – Arbejdsgruppen De Ph-Negative Kroniske Myeloproliferative Sygdomme

De fleste medlemmer af arbejdsgruppen – de Ph-negative Kroniske Myeloproliferative Sygdomme – i regi af DSKMS er også medlemmer af Den Nordiske Studiegruppe for Ph-Negative Kroniske Myelo­proliferative Sygdomme (NMPDG). Den nordiske MPD-gruppe har gennem mange år gennemført protokolleret behandling af disse sygdomme, senest i form af det nordiske alpha-interferonstudie, hvor flere danske afdelinger også deltog. Som den danske studiegruppe afholdes årligt 2 møder i den Nordiske MPD-gruppe – typisk i marts og oktober. I den Nordiske MPD er oftest repræsenteret 3-4 danske afdelinger (overlæge Ole Weis Bjerrum og reservelæge Christen Lykkegaard Andersen, Rigshospitalet, overlæge Dorthe Rønnov-Jes­sen og overlæge Hans Hasselbalch, onkologisk-hæmatologisk afd., Roskilde Sygehus, reservelæge Thomas Stauffer Larsen, Vejle Hospital, overlæge Hanne Vestergaard, Odense Universitetshospital). Alle MPD-interesserede kan deltage i disse møder. På møderne gøres status over aktiverede og planlagte protokoller i Norden eller i det europæiske MPD-samarbejde. Som led i dette er under aktivering et multicenterstudie af effekt og sikkerhed af histondeacetylaseinhibitoren vori­nostat i behandlingen af PV og ET. I alt ca. 20 centre deltager i undersøgelsen (Sverige, Danmark, Storbritanien, Holland) og 60 patienter indgår. Multicenterstudiet er det 1ste investigatorinitierede studie i regi af COSMYD (Collaborative Study Group on Chronic Myeloproliferative Disorders). På dansk initiativ er ligeledes igangsat et nordisk studie, hvor alle patienter – langtidsbehandlet med alpha-interferon - bliver indkaldt til molekylærbiologiske undersøgelser, herunder qPCR JAK2V617F, med det formål at beskrive klinisk, hæmatologisk, molekylærbiologisk og histopatologisk respons i en stor kohorte af langtidsbehandlede patienter (forventet inklusion ca. 75-80 patienter). Foreløbig er 35 danske patienter inkluderet og svenske centre forventes at inkludere i alt ca. 40 patienter det 1ste halvår af 2009. 

Den Nordiske MPD gruppe har udarbejdet ”Guidelines for Diagnosis and Treatment of Ph-Negative Chronic Myeloproliferative Diseases”.
Hans Hasselbalch er chairman for arbejdsgruppen, som i øvrigt består af Jan Samuelsson, Stock­holm, Bjørn Andreasson, Gøteborg samt Håvar Knutsen, Oslo.. Guidelines vil blive tilgængelige på hjemmesiden for den Nordiske MPD-gruppe http://www.nordicmpd.org/ og ligeledes på denne hjemmeside. Herudover vil de blive rundsendt til alle med­lemmer af DSKMS samt andre interesserede ved kontakt til sekretæren for DSKMS – 1. reservelæge Thomas Stauffer Larsen. De Nordiske guidelines fungerer som referenceprogram for diagnostik og behandling af CMPDs i Danmark.

Som anført andetsted er medlemmer af DSKMS også repræsenteret i andre internationale netværk, bl.a. European LeukemiaNet, som er delvist EU-financieret.